Един от пет меланома са изчезнали след комбинирано имунно лечение

Комбинация от два имунни инхибитора с различни механизми на действие са постигнали забележителна средна честота на отговора при нелекувани пациенти с авансирал меланом в проучване 2-ра фаза – съобщи д-р F. Stephen Hodi  от Dana-Farber Cancer Institute в  Boston.

Средната честота на наблюдавания отговор е била 61 % (44 от 72 пациента) при лечение с комбинация от nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) и  ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb), в сравнесие с 11 % (4 от 37 пациенти) в групата, получавали само ipilimumab.

Д-р  Hodi  счита, че по-важно от средния отговор е, че има наблюдаван пълен отговор при 22 % (16 пациента) в групата с комбинирано лечение. Броят на пациентите, при които туморът е изчезнал напълно, е забележителен и несравним с резултатите от прилаганото досега лечение.  В групата с монотерапия не е наблюдаван пълен отговор.  Частичният отговор също е бил по-добър при пациентите на комбинирано лечение (39 % спрямо 11 % на монотерапия).

Данните са представени по време на годишната среща на American Association for Cancer Research, проведена през април 2015 г., и са публикувани в New England Journal of Medicine на 20.04.2015 г.

Лечението комбинира инхибитор на програмираната клетъчна смърт-1 (PD-1) – nivolumab, с инхибитор на цитотоксичните Т-лимфоцитен антиген -4 (CTLA-4) ipilimumab. Комбинираното лечение се приема от повечето онколози като голяма крачка напред в лечението на меланома. BRAF и MEK инхибиторите, одобрени от FDA, също имат много висок среден отговор в клинични проучвания при напреднал меланом, но активността им е ограничена във времето. Пациентите почти винаги развиват резистентност към медикаментите, обичайно до 12 месеца от началото на лечението.  За сравнение, пациентите, които отговарят на лечението с имунни блокери, като  nivolumab и ipilimumab имат дълготраен отговор, като при някои пациенти достига до 10 и повече години.

Вероятно е налице антитуморна синергия с двойна имунна блокада. Монопрепаратите са постигнали отговор около 30 % за nivolumab и 10 % за ipilimumab  при предишни проучвания. Не е сравнявано действието на комбинацията спрямо nivolumab като монотерапия.

Очакват се резултати от провеждани в момента проучвания, като двойно-сляпото рандомизирано проучване във фаза 3 CheckMate 067, което сравняма комбинираната терапия спрямо монотерапия с всеки един препарат.  Цената на лечението с nivolumab е 143 000 $ годишно, а с ipilimumab – 120 000 $ годишно.

Нелекувани пациенти

В своето проучване д-р Hodi и колегите му са проследили 142 пациента с авансирал меланом, които не са получавали досега лечение. От тях 109 пациенти са имали нормалния BRAF ген в туморната маса и 33 са имали BRAF V600 мутации.

Пациентите са разпределени случайно в отношение 2:1 да получават  ipilimumab  в доза 3 мг/кг комбинирано с nivolumab 1 мг/кг или плацебо веднъж на 3 седмици, общо 4 дози, последвано от nivolumab 3 мг/кг или плацебо веднъж на 2 седмици до регресия на заболяването или поява на сериозни токсични ефекти.

В групата с комбинираното лечение, резултатите са били по-лоши за пациентите с BRAF V600 мутации, в сравнение с пациентите с нормален BRAF. В групата с BRAF V600 мутации средният отговор е бил 44 %, като 17 % са получили пълен отговор и 26 % са имали частичен отговор.

„Окуражаващите резултати от двойната имунна блокада е необходимо да бъдат разбирани в по-широк контекст – ние сме на прага на революция в лечението“ – споделя Louis Weiner, MD, from the Lombardi Cancer Center.

Удивително – туморът изчезнал при една доза имунотерапия

49-годишна пациентка с метастатичен меланом е имала педункулиран некротичен тумор под лявата гърда, който изчезнал само 3 седмици след единична доза от експерименталната комбинирана имунотерапия

„Това е един от най-удивителните отговори на лечение, който съм виждал“ – споделя един от авторите, онкологът д-р Paul Chapman. „Това ни напомня за потенциалната мощ на имунната система, ако можем да махнем бариерите, които й пречат да атакува туморните клетки“

Комбинацията е била по-токсична

Отговорът към лечението е продължил и в двете групи до края на проучването.  Средната продължителност на живота без прогресия на заболяването е била по-добра при групата с комбинирано лечение и е продължила до края на проучването, докато в групата с монотерапия е била 4.4 месеца (относителен риск от прогресия на заболяването и смърт 0.40). Въпреки това комбинацията е показала повече токсични прояви.

Страничните ефекти, свързани с лечението, са били по-чести при комбинираното лечение (54 %) в сравнение с монотерапията (24 %). Д-р Atkins не е обезпокоен от високата честота на страничните ефекти при комбинираното лечение. Страничните ефекти са били лечими и реверзибилни в повечето случаи. Важното е, че лечението на страничните ефекти не е показало намаляване на антитуморния ефект на имунната блокада.