Новите антикоагуланти: индикации и рискове
29.07.2014интервю с Ann K. Wittkowsky, PharmD
През октомври 2010 г. FDA одобри 3 нови антикоагуланта, които дадоха възможност на пациенти след инсулт при предсърдно трептене, дълбока венозна тромбоза и пулмонална емболия дълго чаканата алтернатива на антагонистите на витамин К (орални антикоагуланти - синтром, варфарин). Този нов клас медикаменти, наречени „нови антикоагуланти”, включват dabigatran (Pradaxa), rivaroxaban (Xarelto) и apixaban (Eliquis). Това са първите нова орални антикоагуланти след 1954 г.
Въпреки, че тези нови медикаменти са показали някои предимства пред старите оралнни антикоагуланти, те имат някои явни недостатъци, включително липсата на достъпен антидот в случай на сериозно кървене.
Ann K. Wittkowsky, PharmD, Director of Anticoagulation Services в University of Washington Medical Center в Seattle говори за новите антикоагуланти. Презентацията ѝ включва преглед на индикациите за тези медикаменти, сравнение на техните механизми с механизма на антагонистите на витамин К, специални предупреждения за предписването на нови антикоагуланти.
Какви са индикациите за приложение на dabigatran, rivaroxaban и apixaban?
Dr. Wittkowsky: Много широк мета-анализ за сравнение на ефективността и безопасността на новите антикоагуланти и витамин-К антагонистите за предпазване от инсулт при предсърдно мъждене е публикуван през март 2014 г. В допълнение към клиничните проучвания е важно да се сравнят фармакокинетичните и фармакодинамичните характеристики на тези медикаменти и как тези характеристики повлияват тяхната употреба.
Фармакокинетичните свойства, които имат значение, са: начин на елиминиране, метаболизъм, свързване с белтъци, обем на разпределени, които са свързани с полуживота, възможността за отделяне чрез диализа и необходимост от съобразяване на дозата при бъбречна недостатъчност. Въпреки, че всички нови антикоагуланти се свързват обратимо в метаболизма на фактор II или фактор Х, това не трябва да бъде бъркано с инактивирането на ефекта на медикамента чрез антидот. В тази връзка няма достъпни антидоти за който и да е от тези медикаменти, което означава, че ако настъпи тежко кървене, няма лесен начин да се повлияе техния ефект.
Тези медикаменти бързо достигат максимална серумна концентрация в сравнение с оралните антикоагуланти (варфарин), на които са необходими 5-10 дни за постигане на терапевтична концентрация. Освен това те имат умерено къс полу-живот, поради което е достатъчно дозиране 1-2 пъти дневно, но който им позволява да се елиминират сравнително бързо при прекъсване на лечеието, особено при пациенти с нормална бъбречна функция. Диализните характеристики се влияят от обема на разпределение и молекулното тегло. Dabigatran се диализира до известна степен, докато rivaroxaban и apixaban – не.
Друга важна характеристика е процентът на елиминиране през бъбреците. Dabigatran има най-висока степен на бъбречно елиминиране, което означава, че той акулумира сигнификантно при пациенти с бъбречна недостатъчност. Rivaroxaban и apixaban имат по-ниска степен на бъбречно елиминиране и поради това с намаляване на бъбречната функция полу-животът им нараства не толкова драматично. Бъбреното елиминиране влияе на това колко време ще отнеме на медикамента да се отдели от организма в случай на катастрофално кървене, както и за какъв период от време преди планова инвазивна процедура трябва да бъдат спряни.
Dabigatran е медикамент, който се отделя като про-медикамент и след това се метаболизира чрез конюгация в черния дроб до активен медикамент. Неговият метаболизъм не включва цитохром Р450 системата и поради това няма лекарствени взаимодействия, свързани с цитохром Р450. Докато rivaroxaban и apixaban се метаболизират до активни съставки чрез цитохром Р450 3А4, което означава, че те са склонни да взаимодействат с вещества, които инхибират или нидуцират СУР3А4.
Абсорбцията на трите нови антикоагуланта се медиира от Р-гликопротеин, транспортен белтък от цитоплазмената мембрана, който при блокиране води до по-висока серумна концентрация чрез повишена абсорбция. Ако Р-гликопротеина се индуцира, тогава абсорбцията намалява и серумната концентрация на медикамента намалява. Всички нови антикоагуланти имат лекарствени взаимодействия с други агенти, които индуцират или инхибират Р-гликопротеина. За съжаление, за разлика от антагонистите на витамин К, разликите в серумните концентрации, свързани с тези взаимодействия, не могат да бъдат измерени, което може да доведе до значими промени в риска от кървене или тромбоза.
Кои пациенти са добри и кои са лоши кандидати за новите антикоагуланти, в сравнение с антагонистите на витамин К?
Dr. Wittkowsky: Терапевтичният избор със сигурност трябва да бъде индивидуализиран. Много фактори трябва да се обсъдят, включително ценностите и предпочитанията на пациента. Аз не мисля, че има еднозначно решение или че е разумно да има само един медикамент в употреба. Всеки един медикамент има своята ниша и подходящата група пациенти.
Някои пациенти наистина предпочитат да знаят, че ако се случи катастрофално кървене, ще има антидот за антикоагуланта, който вземат. Други пациенти намират цената на новите медикаменти неприемлива. Тез пациенти, както и тези с бъбречна недостатъчност, както и вземащите лекарства с потенциални взаимодействия – всички те е по-добре да бъдат лекувани с витамин К антагонисти. Някои пациенти се чувстват уверени, когато знаят своето международно нормализирано отношение (INR) и предпочитат антникоагулант, който изисква мониториране.
Потенциални кандидати за новите антикоагуланти са пациенти с ограничен риск от кървене, които приемат цената на лекарствата, имат добра бъбречна функция или имат затруднения с поддържането на стабилна диета. В тази група са и пациентите, които въпреки спазването на лечебния режим, имат нестабилен контрол на съсирването със стандартните антикоагуланти. Пациенти, които намират мониторирането на INR за досадно, биха приели с радост новите антикоагуланти.
В случай на сериозно кървене, как се лекуват пациентите, приемащи нови антикоагуланти? С други думи, какво се прави, за да се инактивират медикаменти, които нямат антидот?
Dr. Wittkowsky: Една възможност е да се премахне медикамента от стомашно-чревния тракт педи да е абсорбиран. Медицински въглен и стомашна промивка могат да се използват, но в много малък времеви интервал – 2-3 часа след приемането на медикамента.
Друга възможност е да се опита да се премахне медикамента от плазмата. От новите антикоагуланти, само dabigatran може да се премахне чрез диализа. Помнете, че може да бъде трудно бързо да се мобилизира хемодиализатор в отделение за интензивно лечение.
Третата възможност е да се инактивира медикаментът. Има значително количество експериментални препарати, които се проучват за ефективни антидоти на новите антикоагуланти, но нито един не е досттъпен за използване в мрежата все още.
Всичко това оставя един подход за справяне с кървенето при пациенти, приемащи нови антикоагуланти – заместването на факторите на кръвосъсирването. Това може да се направи с концентрати на фактор IX (Bebulin), 4-факторен концентрат на протромбиновия комплекс (Kcentra), антиинхибиторен коагулантен комплекс (FEIBA) или рекомбинантен фактор VIIA (NovoSeven).
Литературните данни за употребата на тези фактори са твърде оскъдни. Има няколко проучвания при здрави доброволци, но тези проучвания не касаят клиничните последствия. Те са фокусирани върху нормализирането на тестовете за оценка на коагулацията. Тези проучвания малко се различават по отношение на заключенията за ефекта на тези медикаменти като антидоти за новите антикоагуланти в случаите на масивно кървене.
Въпреки, че са публикувани общи препоръки, важно е да се знае, че няма клинични проучвания, които да ни подскажат най-ефективната стратегия за контрол на кървенето при пациенти, приемащи нови антикоагуланти.
Кои са най-важните моменти за новите антикоагуланти?
Dr. Wittkowsky: Първо, знанието, че фармакокинетичните и фармакодинамичните разлики между медикаментите позволяват оптимизация и индивидуализиране на лечението. Второ, трябва да не забравяме за възможността от значими лекарствени взаимодействия, без да имаме възможност да измерим тяхното влияние.
Накрая, бъдете сигурни, че във вашата болница има разработени протоколи за поведение при кръвоизливи при пациенти, приемащи нови антикоагуланти. Важно е да има прозрачност, съгласуван подход и незабавен достъп както до тези протоколи, така и до предпочитания фактор на кръвосъсирването, така че лекарите в спешните отделения в 03.00 ч през нощта или в интензивното отделение в събота следобяд да не се чудят какво да правят.
Превод: НСОПЛБ
